Уэс Монтгмери стал одной из наиболее значительных фигур в истории джазовой гитары, появившийся после таких влиятельнейших музыкантов, как Джанго Рейнхардт и Чарли Кристиан.
Когда Уэсу Монтгомери было 13 лет, двое из его братьев, Бад и Монк, уже вовсю играли джаз в местных ансамблях. Тогда же Монк подарил Уэсу игрушечную детскую 4-струнную гитару. Как вспоминал Монк, у Уэса неплохо получалось играть на ней, однако дальше мимолётного детского увлечения дело не пошло, вскоре гитара оказалась забытой. Единственное, что дало Уэсу Монтгомери его недолгое увлечение, — это знакомство с творчеством Чарли Кристиана, гитариста, чья игра и заставила Уэса Монтгомери впоследствии серьёзно взяться за инструмент.
Уэс не имел музыкального образования, не знал нотной грамоты и играл на слух. Профессиональное освоение гитары он начал довольно поздно — в возрасте 19 лет, слушая и изучая записи своего кумира Чарли Кристиана. Он сильно расширил арсенал приёмов Кристиана, первым начал использовать октавную технику. Позже известнейший джазовый музыкант Лайонел Хэмптон взял его в свой оркестр именно за способность очень точно, «нота в ноту», воспроизводить соло Кристиана.
В 17-летнем возрасте Уэс Монтгомери с братьями вернулся в родной Индианаполис. Там он устроился работать сварщиком, а в 1943 году, в возрасте двадцати лет, женился. В тот же год Уэс Монтгомери купил себе гитару и усилитель. В течение следующих пяти лет он много играл в клубах Индианаполиса по вечерам, одновременно целыми днями работая сварщиком, чтобы прокормить семью.
В 1948—1950 годах он присоединился к оркестру Лайонела Хэмптона, в составе которого объездил всю страну. После окончания контракта с Хэмптоном у Монтгомери появились хорошие перспективы музыкального роста, однако он ими не воспользовался. Несмотря на то, что Хэмптон был высокого мнения о его игре, спустя два года, уставший от поездок и не любивший длительных разлук с семьей, Монтгомери оставил его коллектив и возвратился в Индианаполис. Именно там, обобщая и осмысливая опыт игры в оркестре Хэмптона, в течение следующих девяти лет Монтгомери и создал свой знаменитый стиль игры, основанный не только на игре единогласным соло, но и на использовании октавных интервалов и аккордов для украшения мелодии. Днём он работал сварщиком, а по вечерам выступал в местных клубах. Всё это время он играл с разными музыкантами, в том числе с родными братьями — басистом Монком и вибрафонистом Бадди, с которыми до начала 1960-х успел выпустить несколько записей.
В 1959 году в рамках американского турне в Индианаполисе гастролировал Джулиан «Кэннонболл» Эддерли. Известный мастер саксофона был потрясён игрой «гитарной легенды Индианаполиса» Уэса Монтгомери. С помощью Эддерли Уэс заключает контракт со студией Riverside Records и в 1959 году, в возрасте тридцати пяти лет, приступает к работе над своим первым альбомом. В течение следующих пяти лет Монтгомери много записывался с ведущими джазовыми музыкантами США.
В 1960 году альбом The Incredible Jazz Guitar of Wes Montgomery сделал Уэса Монтгомери знаменитым. С этих пор, не считая недолгого периода сотрудничества с секстетом Джона Колтрейна, он до конца жизни был лидером своих музыкальных коллективов.