Родилась 15 апреля 1894 в Чаттануге, штат Теннеси в многодетной семье. Она рано лишилась родителей и росла в условиях крайней нищеты. Когда Бесси было 17 лет, её старший брат Кларенс (Clarence) помог ей устроиться танцовщицей в коллектив «Rabbit Foot Minstrels», в котором в то время работала блистательная джазовая певица Ма Рейни (Ma Rainey). Эту талантливую вокалистку называли «Мамой блюза». Именно Ма Рейни первой заметила бесспорный дар и голосовые данные юной Бесси Смит и стала обучать её вокальному мастерству. Вскоре Смит начала с успехом выступать в театрах и участвовать в гастролях. В 1923 году она вышла замуж за охранника Джека Джи. В том же году на лейбле Columbia Records была выпущена первая пластинка певицы — Down Hearted Blues. Эта, а также последующие записи певицы пользовались широким успехом и расходились в считанные месяцы. В процессе своей музыкальной карьеры она работала с такими музыкантами как Луи Армстронг, Бастер Бэйли, Флетчер Хендерсон, Джеймс Джонсон, Джек Тигарден, Джо Смит. Как вспоминают современники, в её пении отсутствовал излишний пафос, но в то же время само исполнение было эмоционально и страстно, «ей нельзя было не верить». Каждое выступление Смит проходило с аншлагом, её по праву называли Императрицей Блюза.
Однако, с наступлением Великой Депрессии начинается кризис в звукозаписывающей промышленности. Закрываются многие лейблы, продажи пластинок стремительно падают. Для выживания в условиях кризиса музыканты объединяются в большие джазовые оркестры. Начинается эпоха джазовых биг-бэндов, эпоха свинга. Популярность Бесси Смит стремительно падает. Несмотря на это, в 1933 году состоялась её новая музыкальная запись, через год она совершила успешное концертное турне, а в 1935 певица с успехом выступила в нью-йоркском театре Аполлон в шоу «Звёзды над Бродвеем». В 1929 году она снялась вместе с Джеймсом П. Джонсоном (James P. Johnson) и музыкантами из незадолго до того распущенного оркестра Флетчера Хендерсона (Fletcher Henderson) в фильме «St. Louis Blues», это было её единственное появление на экране.
Жизнь Смит трагически оборвалась 26 сентября 1937 года в автомобильной аварии, виновником которой стал ее гражданский муж Ричард Морган.